Դեղերի նկարագրություն
Դեղերի նկարագրություն, Хартил-D 5мг 25мг таб. N28
Դասակարգում: Հակագերճնշումային
Фармакологическое действие
Антигипертензивный препарат. Препарат оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид используются в отдельности или вместе при лечении повышенного АД. Гипертензивные эффекты обоих компонентов дополняют друг друга, что обеспечивает практически антигипертензивное действие, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижается рамиприлом.
Рамиприл
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона.
Использование рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения ЧСС. У большинства больных антигипертензивный эффект проявляется через 1-2 ч после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется на протяжении 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2-4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальном отделе нефрона. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышенным мочеобразованием (из-за осмотического связывания вода). Выведение ионов калия и магния увеличивается, а мочевой кислоты - задерживается. Высокие дозы приводят к усилению выведения бикарбоната, а длительный прием задерживает выведение ионов кальция. Возможные механизмы антигипертензивного действия включают: изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Прием однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме малых доз объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.
Фармакокинетика
Рамиприл
Всасывание
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.
Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%.
Cmax рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Cmax рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно.
В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.
Выведение
Т1/2 рамиприла составляет примерно 1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т1/2, равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, Css рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз.
После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика рамиприла и рамиприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнаружено отличий между молодыми людьми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет).
У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина и коррелирует с ним. За счет этого концентрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более продолжительного времени, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамиприла (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Выведение рамиприлата замедляется.
У взрослых пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью не наблюдается значимого накопления рамиприла и рамиприлата после приема внутрь рамиприла (5 мг 1 раз/сут в течение 2 недель).
Гидрохлоротиазид
Всасывание
Примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь и его биодоступность также составляет 70%. После приема внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг Cmax достигается в течение 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл; в дозе 25 мг Cmax достигается в течение 2-5 ч и составляет 142 нг/мл; в дозе 50 мг Cmax достигается в течение 2-4 ч и составляет 260 нг/мл.
Распределение
Примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид в небольших количествах выводится с грудным молоком.
Выведение
Практически полностью (более чем на 95%) выводится почками в неизмененном виде. В течение 24 ч после однократного приема внутрь выводится 50-70%. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приема. Т1/2 гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушении функции почек выведение снижается и Т1/2 увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с клиренсом креатинина. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин только 10% принятой дозы определяется в моче.
Согласно результатам последних исследований, гидрохлоротиазид частично выводится с желчью. Значимых изменений фармакокинетики при циррозе печени не наблюдается.
У пациентов с сердечной недостаточностью фармакокинетика не исследовалась.
Рамиприл и гидрохлоротиазид
Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов. Можно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток препарата Хартил®-Д биологически эквивалентна сочетанному приему 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Дозировка
Таблетки следует принимать 1 раз/сут ежедневно утром, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки не предназначены для разделения на части.
Взрослым препарат Хартил®-Д рекомендуется назначать только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Для пожилых пациентов и пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин индивидуальные дозы каждого из компонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) необходимо тщательно подбирать до перехода на комбинированный препарат Хартил®-Д.
Доза препарата Хартил®-Д должна быть как можно более низкой. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Хартил®-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м2).
До перехода на Хартил®-Д пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует подобрать дозу рамиприла.
Не допускается прием препарата Хартил®-Д пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.
Хартил®-Д не рекомендуется детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности для этой возрастной группы.
Передозировка
Симптомы: задержка мочи, нарушения уровня электролитов, выраженное снижение АД, нарушение сознания (в т.ч. кома), судороги, парез, аритмия, брадикардия, шок, почечная недостаточность, непроходимость кишечника (паралич).
Лечение: лечение при передозировке или отравлении зависит от способа и длительности приема препарата, а также типа и степени выраженности симптомов. Помимо общих мер (предотвращение всасывания промыванием желудка и приемом активированного угля, ускорение прохождения через кишечник с помощью сульфата натрия) необходимы наблюдение и поддерживающая (иногда интенсивная) терапия. Рамиприл может быть полностью удален из организма путем диализа.
Первая мера при выраженном снижении АД - восстановление объема жидкости физиологическим раствором. В отсутствие адекватной реакции можно ввести в/в катехоламины. Можно рассмотреть возможность введения ангиотензина II. При выраженной брадикардии необходимо установить искусственный водитель ритма. Необходимо следить за ОЦК, уровнем электролитов, кислотно-щелочным состоянием, уровнем глюкозы в крови и диурезом. При гипокалиемии необходимо восстановить уровень калия.
Если ангионевротический отек носит угрожающий жизни характер и распространяется на язык, голосовые связки и/или гортань, рекомендуется принять следующие неотложные меры:
— немедленное п/к введение 0.3-0.5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное в/в введение адреналина в сочетании с контролем ЭКГ и АД;
— в/в или в/м введение ГКС;
— рекомендуется введение антигистаминных препаратов;
— в дополнение к адреналину можно ввести C1-инактиватор, если известно, что у пациента дефицит C1-инактиватора (белка, подавляющего связывание С1-компонента комплемента иммунным комплексом; его недостаточность приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента и образованию кининоподобного фактора, вызывающего повышение сосудистой проницаемости и приводящего к развитию ангионевротического отека).
Лекарственное взаимодействие
Ниже перечислены взаимодействия компонентов препарата Хартил®-Д с другими ингибиторами АПФ и препаратами, содержащими гидрохлоротиазид.
Рамиприл
При одновременном применении с диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под влиянием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом.
Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.
Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.
Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.
Рамиприл можно применять на фоне приема тромболитиков и бета-адреноблокаторов.
Одновременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.
Рамиприл можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3 г/сут под наблюдением врача).
Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.
Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом повышает риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении.
Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.
Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.
При одновременном применении прокаинамида, цитостатиков и иммунодепрессантов одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.
Хартил®-Д не показан пациентам, состояние которых требует проведения диализа, поскольку прием ингибиторов АПФ на фоне диализа с использованием мембран, обеспечивающих высокую интенсивность тока, часто сопровождается анафилактоидными реакциями. Данное сочетание недопустимо.
Гидрохлоротиазид
При одновременном применении с амфотерицином В (парентерально), карбеноксолоном, ГКС, кортикотропином (АКТГ) или слабительными стимулирующего действия гидрохлоротиазид может вызвать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.
При одновременном приеме солей кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии (на фоне снижения выведения ионов кальция).
При одновременном применении сердечных гликозидов повышается риск развития дигиталисной интоксикации и гипокалиемии.
Колестираминовые смолы и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.
Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина хлорид).
При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт", например, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии.
При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.
Рамиприл/гидрохлоротиазид
Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия.
Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей. Использование калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена.
При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты. Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не рекомендуется, но в тех случаях, когда такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.
Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.
Возможно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфомочевины и бигуанидины, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.
При одновременном применении с натрия хлоридом отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/сут).
Беременность и лактация
Не рекомендуется принимать Хартил®-Д в I триместре беременности. В случае планируемой или подтвержденной беременности необходимо как можно скорее перейти на другую терапию. Контролируемые исследования приема ингибиторов АПФ при беременности не проводились.
Хартил®-Д противопоказан во II и III триместрах беременности. Длительный прием во II и III триместрах может вызвать появление признаков интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность новорожденных, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Длительный прием гидрохлоротиазида в III триместре беременности может вызвать ишемию плода и плаценты, риск задержки роста. Более того, в отдельных случаях прием незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных. Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы крови и снизить фето-плацентарный кровоток.
Женщинам, принимавшим Хартил®-Д при беременности (начиная со II триместра), необходимо пройти ультразвуковое исследование для проверки состояния почек и черепа у плода.
Хартил®-Д противопоказан в период грудного вскармливания. Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком. Снижение и прекращение выделения молока связывают с приемом тиазидов в период грудного вскармливания. Могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха. Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Побочные действия
Во время приема ингибиторов АПФ, рамиприла или гидрохлоротиазида отмечен ряд побочных реакций.
В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.
Со стороны системы кроветворения: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра; нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гииерхлоремия, гиперкальциемия; редко - нарушения водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко - увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение, утомляемость, головная боль, слабость; нечасто - апатия, нервозность, сонливость; редко - чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна, беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.
Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, блефарит; редко - преходящая близорукость, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.
Со стророны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД; нечасто - отек лодыжек; редко - обморок, тромбоэмболические осложнения; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; редко - одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония; очень редко - ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей*, отек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия; нечасто - спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита; редко - сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко - непроходимость кишечника, геморрагический панкреатит.
Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина**; очень редко - холестатическая желтуха**, гепатит, холецистит (на фоне желчнокаменной болезни), некроз печени.
Дерматологические реакции: нечасто - фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко - приливы крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолиз.
Если кожные реакции ярко выражены, необходима срочная консультация врача. Сообщалось, что прием данного препарата может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного, по крайней мере, одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).
Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит; очень редко - паралич.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия; редко - ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание; очень редко - острая почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.
Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо; редко - импотенция.
Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек*.
* ангионевротический отек чаще развивается у лиц негроидной расы. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.
** в случае развития желтухи или повышения активности печеночных ферментов пациента необходимо наблюдать.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.
Антигипертензивный препарат. Препарат оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид используются в отдельности или вместе при лечении повышенного АД. Гипертензивные эффекты обоих компонентов дополняют друг друга, что обеспечивает практически антигипертензивное действие, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижается рамиприлом.
Рамиприл
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона.
Использование рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения ЧСС. У большинства больных антигипертензивный эффект проявляется через 1-2 ч после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется на протяжении 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2-4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальном отделе нефрона. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышенным мочеобразованием (из-за осмотического связывания вода). Выведение ионов калия и магния увеличивается, а мочевой кислоты - задерживается. Высокие дозы приводят к усилению выведения бикарбоната, а длительный прием задерживает выведение ионов кальция. Возможные механизмы антигипертензивного действия включают: изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Прием однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме малых доз объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.
Фармакокинетика
Рамиприл
Всасывание
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.
Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%.
Cmax рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Cmax рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно.
В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.
Выведение
Т1/2 рамиприла составляет примерно 1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т1/2, равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, Css рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз.
После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика рамиприла и рамиприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнаружено отличий между молодыми людьми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет).
У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина и коррелирует с ним. За счет этого концентрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более продолжительного времени, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамиприла (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Выведение рамиприлата замедляется.
У взрослых пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью не наблюдается значимого накопления рамиприла и рамиприлата после приема внутрь рамиприла (5 мг 1 раз/сут в течение 2 недель).
Гидрохлоротиазид
Всасывание
Примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь и его биодоступность также составляет 70%. После приема внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг Cmax достигается в течение 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл; в дозе 25 мг Cmax достигается в течение 2-5 ч и составляет 142 нг/мл; в дозе 50 мг Cmax достигается в течение 2-4 ч и составляет 260 нг/мл.
Распределение
Примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид в небольших количествах выводится с грудным молоком.
Выведение
Практически полностью (более чем на 95%) выводится почками в неизмененном виде. В течение 24 ч после однократного приема внутрь выводится 50-70%. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приема. Т1/2 гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушении функции почек выведение снижается и Т1/2 увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с клиренсом креатинина. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин только 10% принятой дозы определяется в моче.
Согласно результатам последних исследований, гидрохлоротиазид частично выводится с желчью. Значимых изменений фармакокинетики при циррозе печени не наблюдается.
У пациентов с сердечной недостаточностью фармакокинетика не исследовалась.
Рамиприл и гидрохлоротиазид
Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов. Можно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток препарата Хартил®-Д биологически эквивалентна сочетанному приему 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Дозировка
Таблетки следует принимать 1 раз/сут ежедневно утром, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки не предназначены для разделения на части.
Взрослым препарат Хартил®-Д рекомендуется назначать только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Для пожилых пациентов и пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин индивидуальные дозы каждого из компонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) необходимо тщательно подбирать до перехода на комбинированный препарат Хартил®-Д.
Доза препарата Хартил®-Д должна быть как можно более низкой. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Хартил®-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м2).
До перехода на Хартил®-Д пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует подобрать дозу рамиприла.
Не допускается прием препарата Хартил®-Д пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.
Хартил®-Д не рекомендуется детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности для этой возрастной группы.
Передозировка
Симптомы: задержка мочи, нарушения уровня электролитов, выраженное снижение АД, нарушение сознания (в т.ч. кома), судороги, парез, аритмия, брадикардия, шок, почечная недостаточность, непроходимость кишечника (паралич).
Лечение: лечение при передозировке или отравлении зависит от способа и длительности приема препарата, а также типа и степени выраженности симптомов. Помимо общих мер (предотвращение всасывания промыванием желудка и приемом активированного угля, ускорение прохождения через кишечник с помощью сульфата натрия) необходимы наблюдение и поддерживающая (иногда интенсивная) терапия. Рамиприл может быть полностью удален из организма путем диализа.
Первая мера при выраженном снижении АД - восстановление объема жидкости физиологическим раствором. В отсутствие адекватной реакции можно ввести в/в катехоламины. Можно рассмотреть возможность введения ангиотензина II. При выраженной брадикардии необходимо установить искусственный водитель ритма. Необходимо следить за ОЦК, уровнем электролитов, кислотно-щелочным состоянием, уровнем глюкозы в крови и диурезом. При гипокалиемии необходимо восстановить уровень калия.
Если ангионевротический отек носит угрожающий жизни характер и распространяется на язык, голосовые связки и/или гортань, рекомендуется принять следующие неотложные меры:
— немедленное п/к введение 0.3-0.5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное в/в введение адреналина в сочетании с контролем ЭКГ и АД;
— в/в или в/м введение ГКС;
— рекомендуется введение антигистаминных препаратов;
— в дополнение к адреналину можно ввести C1-инактиватор, если известно, что у пациента дефицит C1-инактиватора (белка, подавляющего связывание С1-компонента комплемента иммунным комплексом; его недостаточность приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента и образованию кининоподобного фактора, вызывающего повышение сосудистой проницаемости и приводящего к развитию ангионевротического отека).
Лекарственное взаимодействие
Ниже перечислены взаимодействия компонентов препарата Хартил®-Д с другими ингибиторами АПФ и препаратами, содержащими гидрохлоротиазид.
Рамиприл
При одновременном применении с диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под влиянием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом.
Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.
Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.
Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.
Рамиприл можно применять на фоне приема тромболитиков и бета-адреноблокаторов.
Одновременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.
Рамиприл можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3 г/сут под наблюдением врача).
Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.
Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом повышает риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении.
Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.
Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.
При одновременном применении прокаинамида, цитостатиков и иммунодепрессантов одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.
Хартил®-Д не показан пациентам, состояние которых требует проведения диализа, поскольку прием ингибиторов АПФ на фоне диализа с использованием мембран, обеспечивающих высокую интенсивность тока, часто сопровождается анафилактоидными реакциями. Данное сочетание недопустимо.
Гидрохлоротиазид
При одновременном применении с амфотерицином В (парентерально), карбеноксолоном, ГКС, кортикотропином (АКТГ) или слабительными стимулирующего действия гидрохлоротиазид может вызвать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.
При одновременном приеме солей кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии (на фоне снижения выведения ионов кальция).
При одновременном применении сердечных гликозидов повышается риск развития дигиталисной интоксикации и гипокалиемии.
Колестираминовые смолы и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.
Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина хлорид).
При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт", например, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии.
При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.
Рамиприл/гидрохлоротиазид
Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия.
Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей. Использование калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена.
При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты. Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не рекомендуется, но в тех случаях, когда такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.
Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.
Возможно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфомочевины и бигуанидины, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.
При одновременном применении с натрия хлоридом отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/сут).
Беременность и лактация
Не рекомендуется принимать Хартил®-Д в I триместре беременности. В случае планируемой или подтвержденной беременности необходимо как можно скорее перейти на другую терапию. Контролируемые исследования приема ингибиторов АПФ при беременности не проводились.
Хартил®-Д противопоказан во II и III триместрах беременности. Длительный прием во II и III триместрах может вызвать появление признаков интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность новорожденных, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Длительный прием гидрохлоротиазида в III триместре беременности может вызвать ишемию плода и плаценты, риск задержки роста. Более того, в отдельных случаях прием незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных. Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы крови и снизить фето-плацентарный кровоток.
Женщинам, принимавшим Хартил®-Д при беременности (начиная со II триместра), необходимо пройти ультразвуковое исследование для проверки состояния почек и черепа у плода.
Хартил®-Д противопоказан в период грудного вскармливания. Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком. Снижение и прекращение выделения молока связывают с приемом тиазидов в период грудного вскармливания. Могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха. Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Побочные действия
Во время приема ингибиторов АПФ, рамиприла или гидрохлоротиазида отмечен ряд побочных реакций.
В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.
Со стороны системы кроветворения: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра; нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гииерхлоремия, гиперкальциемия; редко - нарушения водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко - увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение, утомляемость, головная боль, слабость; нечасто - апатия, нервозность, сонливость; редко - чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна, беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.
Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, блефарит; редко - преходящая близорукость, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.
Со стророны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД; нечасто - отек лодыжек; редко - обморок, тромбоэмболические осложнения; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; редко - одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония; очень редко - ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей*, отек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия; нечасто - спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита; редко - сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко - непроходимость кишечника, геморрагический панкреатит.
Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина**; очень редко - холестатическая желтуха**, гепатит, холецистит (на фоне желчнокаменной болезни), некроз печени.
Дерматологические реакции: нечасто - фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко - приливы крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолиз.
Если кожные реакции ярко выражены, необходима срочная консультация врача. Сообщалось, что прием данного препарата может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного, по крайней мере, одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).
Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит; очень редко - паралич.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия; редко - ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание; очень редко - острая почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.
Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо; редко - импотенция.
Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек*.
* ангионевротический отек чаще развивается у лиц негроидной расы. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.
** в случае развития желтухи или повышения активности печеночных ферментов пациента необходимо наблюдать.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.
